Dr claude jean Paris
vous conseille de prendre connaissance
Le syndrome de l’ X fragile affecte
environ 1 garçon sur 2.500 à 4.000 et 1 fille sur 7.000 à 8.000, et est causé
par une mutation génétique d'une protéine « de retard mental »
(FMRP). En plus de la déficience intellectuelle, les symptômes comprennent
l'épilepsie, le déficit d'attention et l'hyperactivité, l'hypersensibilité au
bruit et à la lumière et les comportements autistiques tels que le battement de
la main. Les enfants affectés présentent une déficience intellectuelle et un
retard aux différentes étapes du développement, telles que l’acquisition de la
parole. Le syndrome du X fragile partage certaines caractéristiques avec
l'autisme, telles que l'altération des aptitudes sociales, l'aversion au regard
/ l'anxiété sociale, l'hyperactivité et les comportements répétitifs.
Inhiber l’enzyme GSK3
alpha permet d’inverser de nombreuses caractéristiques de l’X fragile
La même équipe qui étudie le X fragile depuis une vingtaine d’années, avait
déjà montré que la synthèse des protéines au niveau des synapses est stimulée
par un récepteur de neurotransmetteur, le récepteur métabotrope du glutamate 5
(mGluR5). Le FMRP régule normalement cette synthèse protéique. Lorsque la
protéine FMRP est perdue, la synthèse des protéines stimulée par mGluR5 devient
hyperactive, ce qui peut expliquer de nombreux symptômes observés dans l’X
fragile.
Dans cette nouvelle étude menée chez l’animal, les scientifiques montrent
que l'inhibition d'une enzyme appelée GSK3 alpha permet d’inverser de
nombreuses caractéristiques comportementales et cellulaires du syndrome X
fragile. Cette petite molécule a été autorisé pour un développement ultérieur
et des essais cliniques humains sont d’ores et déjà prévus.
Les limites des inhibiteurs de GSK3 : il est vrai que
d’autres classes de médicaments ont été testées dans des essais cliniques,
contre le X fragile, mais sans succès. Ce nouveau composé, selon ces premiers
résultats chez la souris, pourrait ne pas avoir les mêmes limites, explique
l’auteur principal, Mark Bear, professeur de neuroscience, au MIT. Les inhibiteurs
de GSK3 pourraient également être utiles contre d'autres maladies dans
lesquelles GSK3 est également impliquée, dont la maladie d'Alzheimer.
D’autres études avaient déjà suggéré que GSK3 était hyperactif dans les
modèles de souris X fragile et que cette activité pouvait être réduite en
utilisant du lithium. Cependant, la dose requise de lithium entrainerait des
effets secondaires sévères chez les enfants. Certains laboratoires pharma ont
donc développé d'autres médicaments à petites molécules qui inhibent l’enzyme
GSK3, mais ces médicaments ont déclenché une accumulation d'une protéine
appelée bêta-caténine, qui peut favoriser la prolifération des cellules
cancéreuses…L'enzyme GSK3 se présentant sous 2 formes, alpha et bêta, l’équipe
a donc cherché à développer des médicaments qui inhiberaient l'une ou l'autre
forme : « car si vous supprimez sélectivement l'alpha ou la bêta,
cela ne déclenche pas l'accumulation de bêta-caténine ».
Après avoir testé chez la souris modèle plus de 400.000 composés médicamenteux,
l’équipe a finalement identifié quelques composés capables d’inhiber les 2
formes de GSK3. En modifiant légèrement leurs structures, l’équipe a pu
développer des versions capables de cibler sélectivement les formes alpha ou
bêta. En testant ces inhibiteurs sélectifs chez des souris modèles d’X fragile
soit génétiquement modifiées pour manquer de protéine FMRP, les scientifiques
constatent que
·
l'inhibiteur spécifique à GSK3 alpha est bien capable
d’éliminer plusieurs caractéristiques de l'X fragile,
dont l’altération de la plasticité synaptique, la difficulté de certains
types d'apprentissage, des troubles de la mémoire et une hyperexcitabilité de
certains neurones.
La GSK3 est une kinase, ce qui signifie qu'elle contrôle d'autres protéines
en y ajoutant des groupes chimiques appelés phosphates, mais son rôle exact
dans le X fragile n'est pas encore connu. Dans cette étude, les chercheurs ont
découvert que GSK3 fait partie de la même voie de signalisation contrôlée par
mGluR5, mais GSK3 semble agir plus tard dans la voie.
Ces nouveaux inhibiteurs de GSK3 alpha qui ne présentent pas les effets
indésirables des premiers médicaments testés semblent donc prometteurs pour le
traitement de l’X fragile, mais aussi d'autres maladies dans lesquelles GSK3
est impliquée. La GSK3 pourrait également être une cible possible pour
le traitement de la maladie d'Alzheimer, car elle est responsable de la
phosphorylation de Tau, une protéine qui forme des enchevêtrements dans le cerveau
des patients atteints.
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